前頭葉優位型アルツハイマー病とは?

前頭葉優位型アルツハイマー病(fvAD)は、行動異常を伴う前頭葉側頭型認知症(bvFTD)と共通する行動異常や人格変化を呈し、前頭葉の脳萎縮や脳循環・代謝の低下を示す。fvADでは、ADの特徴であるエピソード記憶障害、視空間認知障害も伴うことが多く、前頭葉症状としては、bvFTDよりも遂行機能障害、脱抑制と無気力が混在する状態を呈することが特徴的である。アミロイドPETではfvADは陽性になり、bvFTDとの鑑別を確定できる。
※臨床的に診断されたFTD288例中35例でアミロイドPET陽性であったことも報告されているようです。これは誤診の可能性が高いようです。またSDと診断された中にもfvADがあったようです。一般的にアルツハイマー病では早い時期からエピソード記憶や視空間認知に障害が現われますが、早い時期にFTDやSDではそれらの障害がないようです。

fvADとbvFTDの比較
fvAD(前頭葉優位型アルツハイマー病)
臨床症状
 FTDに特徴的症状:脱抑制(無気力と混在)、常同行為、遂行機能障害
 記憶障害:あり
 視空間認知の障害:あり

画像所見
 MRI萎縮部位:前頭葉(軽度〜中等度)
 SPECT低下部位:前頭葉+側頭・頭頂葉
 アミロイドPET:陽性
病理所見
 アルツハイマー病理(前頭葉>後頭葉)
治療
 コリンエステラーゼ阻害薬・メマンチン
bvFTD(行動異常を伴う前頭葉側頭型認知症)
臨床症状
 FTDに特徴的症状:脱抑制、常同行為、遂行機能障害、無気力・無関心
 共感欠如、食事の変化
 記憶障害:なし
 視空間認知の障害:なし

画像所見
 MRI萎縮部位:前頭葉(中等度〜高度)
 SPECT低下部位:前頭葉
 アミロイドPET:陰性
病理所見
 タウまたはTDP-43
治療
 SSRI
※2015 Vol.26 老年精神医学雑誌より引用
 
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アルツハイマー病の新しい治療薬となる抗体

大阪市立大、アルツハイマー病の新しい治療薬となる抗体を開発
医学研究科 脳神経科学の富山貴美(とみやまたかみ)准教授らのグループは、アルツハイマー病の新しい治療薬となる抗体を開発しました。アルツハイマー病の脳には、アミロイドβというペプチドが細胞外にたまってできる「老人斑」と、タウというタンパク質が過剰にリン酸化され細胞内にたまってできる「神経原線維変化」という2つの病理変化が現れます。これまでは主にアミロイドβを標的とする薬が開発されてきましたが、臨床試験で有効性が確認されたものはまだありません。今回の研究は、過剰にリン酸化されたタウに結合してこれを除去する新しい抗体を開発したというものです。アルツハイマー病の治療は今後、アミロイドβを標的とする薬とタウを標的とする薬の併用療法が主流になってくるものと思われます。今回開発された抗体は、タウを標的とする薬の有力なプロトタイプになると期待されます。
 
※本研究の成果は、日本時間 平成27年1月9日(金)午後3時に米国神経学協会(American Neurological Association)のオープンアクセスジャーナル Annals of Clinical and Translational Neurology にオンライン掲載されました。
詳細はこちらで(上記の情報はhpからです)
http://www.osaka-cu.ac.jp/ja/news/2014/6ieoyy
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妻は2006年にわが国で初めてのアミロイドβを標的にした抗体の治験に参加しました。第1ステップだったので少人数で行われました。妻にとっては過酷な治験になりました。注射日の1日目は7回の採血と15回の血圧や脈拍等の測定やMRIなど様々な検査が行われました。1年間続いた治験でした。妻が嫌いなMMSEなどの神経学的検査も毎月行われました。治験中のアリセプトは無料(当時から上限5000円の自立支援医療受給者でした)で通院すると交通費7000円が支払われました。治験に参加資格を得るための健康診断も厳しく、またMMSEは16点以上が基準でした。
※以前からアミロイドβよりもタウに注目されていましたが、
ようやく期待できる新しい抗体が開発されたとのことで臨床試験が待遠しい。
10年前なら妻も臨床試験に参加できたのですが・・・。

若年性アルツハイマー病とBPSD

根拠となるデータが提示されないまま、伝統的に若年性アルツハイマー病は進行が早いと言われ続けてきました。確かに極少数ですが家族性AD(APP、PS-I、PS-II遺伝子)のなかで、特にPS-I遺伝子を有する方は急速に悪化するといわれています。しかし一般的に若年性だから高齢者より進行が早いということはありません。一人ひとりに適したな医療とケアがなされているかが進行に大きく影響します。また栄養状態も進行に大きく影響するようです。
若年発症例では側頭頭頂葉移行部における萎縮が有意に強く、海馬の萎縮は弱いとされています。一般に若年の発症例では脳の萎縮はびまん性かつ高度であるのに対して、高齢発症例では側頭葉内側部に限局しがちだといわれています。老人班と神経原繊維変化の出現量に注目すると、若年の前頭葉や頭頂葉ではこれらが生理的上限の10倍もみられます。ところが、生理的にも出現しやすい側頭葉では2〜3倍に程度にとどまっています。
若年性は脳の萎縮がびまん性だからといって皆さんが同じような順序で、それぞれの部位が萎縮するわけでもないし、同程度に萎縮するわけでもありません。損傷を受ける部位や程度によって現れる症状も一人ひとり違います。
若年認知症に多いBPSDは、徘徊、agitation、易刺激性、アパシー、抑うつです。
●アパシー(無為、無関心)
趣味や社会活動などに対する興味の喪失、意欲や関心の低下、自発性の低下。
アパシーは必ずしも身体活動低下を示すわけではなく、徘徊や暴力、興奮などを示す患者でもアパシーを伴うことはある。

●agitation
興奮、暴言、暴力、拒絶、介護への抵抗。
女性よりも男性に多くみられる。

●易刺激性
些細なことで不機嫌になる、急に怒る、気難しく短気である。
●抑うつ
様々な障害などによる生活能力の低下を自覚したり、周囲の人に指摘されたりすることによるストレスが発症に影響している場合もある。
※若年発症アルツハイマー病/朝田 隆(老年精神医学雑誌2009より引用)
※認知症の基礎疾患ごとのBPSDの特徴/長濱 康弘(Cognition and Dementia2010より引用)

■アルツハイマー病のBPSDの頻度で圧倒的に多いのは徘徊で、約5割の患者にみられます。
●徘徊の原因
1 認知の障害による行動(アルツハイマー病に多い)
見当識障害のため、状況を正しく認識できず、当惑したり、混乱しているためにおこるもの。
2 欲求による行動(認知症一般)
家族や介護者、食物、トイレなどを求めて、彷徨するもの。認知症一般にみられる。
3 衝動的な行動(ピック病などに多い)
不安や焦燥、衝動に駆り立てられ、介護者の制止も聞かず、取り憑かれたように歩くもの。
4 常同的な行動(ピック病などに多い)
目的もなく、同じ場所繰り返し歩き続けるもの。ピック病などに多い。
5 無目的な行動(認知症一般、重度の患者に多い)
暇を持て余すように、目的もなくフラフラと歩くもの。
6 精神症状(幻覚・妄想)に基づく行動(薬物治療が有効)
幻の声に誘われて、その通りに行動するもの。「子供が外で呼んでいる」とか「知人がお茶に呼んでいる」などと言い、徘徊する。
  ー若年認知症の臨床/宮永和夫著よりー

危険因子/遺伝

■家族性アルツハイマー病と弧発性アルツハイマー病
家族性とは1家系の中に2人以上の発症が見られる場合で、通常は2世代以上にわたって発症が確認される。このような家族歴のないものが弧発性です。
家族性アルツハイマー病は遺伝性アルツハイマー病とも表現されます。

■早発性アルツハイマー病と遅発性アルツハイマー病
アルツハイマー病は発症年齢により分類され,60歳ないし65歳以前に発症するタイプを早発性アルツハイマー病、それより以降に発症するタイプを遅発性アルツハイマー病と言います。
遺伝子変異が原因となって高い浸透率を示すアルツハイマー病はすべて早発性です。
一方、遅発性アルツハイマー病の危険因子としてアポリポタンパクE(ApoE)遺伝子があるが、ApoEには発症を促進する作用の他に発症年齢を若年化する作用があることが明らかになっています。 

●早発性アルツハイマー病の原因遺伝子
アルツハイマー病では3つの遺伝子に変異が発見されています。
1. アミロイド前駆体タンパク(APP)遺伝子(第21染色体)
  発症年齢 50歳代 
2. プレセニリン1(PS1)遺伝子(第14染色体)
  発症年齢 40~50歳代 家族性ADの比率が一番高い
3. プレセニリン2(PS2)遺伝子(第1染色体)
  発症年齢 50~60歳代
※それぞれの遺伝子の特徴は詳しくwebで調べることができます。

●遅発性アルツハイマー病の危険因子
1. アポリポタンパクE(ApoE)遺伝子
アポリポタンパクE遺伝子には、ε2、ε3、ε4と呼ばれる3つの正常な変異型があります。ε2遺伝子を持っている人は、アルツハイマー病にはならないのですが、ε4対立遺伝子をもっている人はアルツハイマー病になるリスクが高くなります。
2. アポリポタンパクE(ApoE)ε4以外の危険因子
100を越える遺伝子がアルツハイマー病の発症にかかわる遺伝子の候補とされています。
 「新しい診断と治療のABC-22/アルツハイマー病」より引用

観察式認知機能評価スケール

アルツハイマー病の機能評価ステージ(FAST
日常の行動の観察から重症度を評価するスケールで認知症の病期を7段階に分類している。重症度の指標となる症状が記載されており、比較的判断しやすい有用なスケールです。
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※アルツハイマー病によって生じる機能の喪失は特定のパターンにしたがって起こり、後から獲得された能力ほど早く失われていきます。例えば、まだ失禁がないのに歩けなくなっている認知症患者がいるとすれば、それはおそらくアルツハイマー病ではなく、何らかの合併症の結果であるか、他の型の認知症であるか可能性があります。自分で衣服の着脱ができるアルツハイマー病患者に、尿や便失禁があるとすれば、他の疾患によって失禁が起こっていると考えて調べるべきである。それは、その患者は足が痛いためにトイレに間に合わないか、利尿剤を投与されているのかもしれないし、また、車椅子に固定されているためかもしれない。膀胱炎や糖尿病をもっているかもしれない。まだ、理解可能な話しができて、正しい文章をつくることができるアルツハイマー病患者は歩くことができるはずである。そうでない場合には、腰や膝の関節痛や足の痛みなどのアルツハイマー病以外の原因があると考えられる。また、抗精神病薬の過剰投与のためにパーキンソン症状を示し、筋固縮のために動きにくいのかもしれない。あるいはまた、精神安定剤のために睡気があるのかもしれない。水分や電解質不足になると、全身的に衰弱することもある。健康な人に比べてアルツハイマー病患者は急激に不穏な錯乱状態になったり、急に眠り込んだりするせん妄を容易に起こしやすい。膀胱炎や感冒、脱水症状はときとしてせん妄状態をきたしやすい。
     (アルツハイマー病ー患者の世界ーより)

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